Nicht-kodierende RNA schützt Herz vor gefährlichen Rhythmusstörungen

TRDN-AS beeinflusst die Freisetzung von Calcium in Herzmuskelzellen und dadurch auch die elektrische Stabilität des Herzens 

Der Herzschlag wird mittels elektrischer Impulse, die entlang der Herzmuskulatur fließen, gesteuert. Herzrhythmusstörungen und oftmals auch bei Herzmuskelschwäche liegt eine Störung dieser koordinierten Reizweiterleitung zugrunde. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung haben nun zusammen mit Kooperationspartnern bei gezeigt, dass die nicht-kodierende RNA TRDN-AS bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie vermindert ist. Gleichzeitig wiesen sie besonders bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen eine für das Herz untypische Variante des Proteins Triadin nach. Dieses stört die Calciumregulation der Herzmuskelzellen kann so elektrische Veränderungen des Herzens auslösen.

Damit das Herz regelmäßig schlägt, müssen sich seine Muskelzellen bei jedem Herzschlag präzise zusammenziehen und anschließend wieder entspannen. Eine zentrale Rolle spielt dabei Calcium. Bei jedem Herzschlag wird Calcium aus einem Speicher innerhalb der Herzmuskelzelle freigesetzt. Dadurch wird die Kontraktion ausgelöst. Anschließend wird das Calcium wieder in den Speicher zurücktransportiert.

An diesem fein abgestimmten Prozess ist das Protein Triadin beteiligt. Triadin kommt in unterschiedlichen Varianten vor. Im Herzen wird normalerweise eine bestimmte, für Herzmuskelzellen typische Variante gebildet. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim haben nun gemeinsam mit Kollegen aus Bad Oeynhausen sowie der Universitäten in München, Marburg und Grenoble einen Mechanismus identifiziert. Dieser beeinflusst, welche der Triadin Varianten in Herzmuskelzellen entsteht.

Im Mittelpunkt steht dabei TRDN-AS, eine sogenannte lange nicht-kodierende RNA (lncRNA). Anders als die klassische Boten-RNA enthält sie keinen Bauplan für ein Protein. Stattdessen kann sie die Aktivität anderer Gene beeinflussen. TRDN-AS wird in entgegengesetzter Richtung zum Gen TRDN, dem Bauplan für Triadin, abgelesen.

„Wir konnten bei Analysen von Probenmaterial aus menschlichen Herzen zeigen, dass bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie weniger TRDN-AS vorhanden ist als bei einer gesunden Kontrollgruppe“,

erklärt Thomas Böttger, Leiter der Studie. Gleichzeitig tauchte in den Herzmuskelzellen dieser Patienten eine Triadin-Variante auf, die normalerweise vor allem in der Skelettmuskulatur vorkommt.

„Diese als TRISK95 bezeichnete Variante trat besonders deutlich bei Patienten auf, bei denen Herzrhythmusstörungen dokumentiert waren“,

sagt Theresa Hofmann, Erstautorin der Studie.

Ob die veränderte TRDN-AS-Aktivität tatsächlich die Ursache für die Veränderungen ist, untersuchten das Forscherteam in weiteren Experimenten. Dazu schalteten sie TRDN-AS in menschlichen, aus Stammzellen gewonnenen Herzmuskelzellen gezielt aus. Daraufhin verschob sich die Bildung der Triadin-Varianten deutlich zugunsten der für die Skelettmuskulatur typischen Variante TRISK95. „Gleichzeitig veränderte sich die Calciumregulation: Calcium wurde schneller aus den Speichern freigesetzt und anschließend auch schneller wieder aufgenommen“, sagt Hofmann. Bei einem Drittel der untersuchten TRDN-AS-defizienten Herzmuskelzellen traten zudem spontane Calciumfreisetzungen auf, die bei Kontrollzellen nicht beobachtet wurden.

Auch Untersuchungen an Mäusen bestätigten die Bedeutung des Mechanismus. Wurde die Bildung von TRDN-AS im Herzen verhindert, entstand dort vermehrt die für die Skelettmuskulatur typische Triadin-Variante. Die Herzmuskelzellen zeigten spontane Calciumfreisetzungen und Calciumoszillationen. Im Verlauf zeigten diese Tiere Herzrhythmusstörungen und schließlich auch Merkmale einer Herzmuskelschwäche.

Schließlich konnten die Bad Nauheimer Forscher den molekularen Mechanismus aufklären. „TRDN-AS beeinflusst das Ablesen des Triadin-Gens. Es sorgt normalerweise dafür, dass nur die für das Herz typische kürzere Triadin-Variante gebildet und die Herstellung der längeren, für die Skelettmuskulatur typischen Variante unterdrückt wird“, so Hofmann.

„Mit unserer Studie beschreiben wir einen neuen Zusammenhang zwischen nicht-kodierender RNA und der Entstehung unterschiedlicher Proteinvarianten“ sagt Böttger. Der hier identifizierte Mechanismus kann zur Ausbildung von Arrhythmien bei Patienten mit Vorerkrankungen des Herzens beitragen. Die Wissenschaftler hoffen, so Böttger abschließend, mit der Studie einen Ansatz gefunden zu haben, mit dem man zukünftig Patienten mit einem erhöhten Risiko für Herzrhythmusstörungen frühzeitig identifizieren könnte.