Zellrezeptor an Autoimmun-Erkrankungen beteiligt?

Rezeptor P2Y10 fördert Migration von CD4-T-Lymphozyten

24. November 2021

Ein wichtiger Teil der Immunabwehr ist die Migration von Leukozyten zum Ort des Entzündungsreizes. Dies wird über chemische Botenstoffe vermittelt, deren Gegenstücke Rezeptoren auf der Oberfläche der Immunzellen sind. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung haben nun die Rolle eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors namens P2Y10 in CD4-T-Zellen erforscht. Mäusen, denen dieser Rezeptor fehlt, zeigen im Experiment weniger stark ausgeprägte Autoimmun-Reaktionen. Die Studie zeigt, dass P2Y10 eine Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose oder anderen Autoimmun-Erkrankungen spielen könnte.
 

 

Die Therapie von Autoimmun-Erkrankungen wird dadurch erschwert, dass die zugrundeliegenden Prozesse oftmals nicht vollständig geklärt sind. Auslöser dürfte in vielen Fällen eine fehlerhafte oder überschießende Immunabwehr sein. Teil dieser Immunabwehr sind die Leukozyten. Es gibt verschiedene Zelltypen, die unterschiedliche Aufgaben wahrnehmen. Auf eine Gruppe von Leukozyten, sogenannte T-Helferzellen oder CD4-T-Zellen, wurden Wissenschaftler aus der Arbeitsgruppe von Nina Wettschureck am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim aufmerksam, als sie Expression von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren auf verschiedenen Zelltypen analysierten. „Wir stellten fest, dass ein Vertreter dieser Rezeptoren, P2Y10, auf T-Helferzellen aus dem Rückenmark besonders stark vorhanden war“, so Malarvizhi Gurusamy, Erstautorin der Studie.

T-Zellen werden durch chemische Botenstoffe an den Entzündungsherd gelockt. Diese Migration wird über verschiedene Rezeptoren gesteuert, viele davon G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. „Interessant wurde die Beobachtung dadurch, dass die Funktionsweise von P2Y10 bislang noch nicht ausreichend geklärt ist“, sagte Gurusamy.

Um diesem auf den Grund zu gehen, schalteten die Max-Planck-Forscher zunächst in Mäusen das P2Y10-Gen auf T-Helferzellen aus. Anschließend verglichen Sie die Eigenschaften von T-Helferzellen in den P2Y10-Knockout-Mäusen mit denen von Kontrolltieren.

Während die T-Zell-Aktivierung, das Zellwachstum sowie die Zelldifferenzierung unverändert war, wiesen T-Helferzellen, denen der P2Y10-Rezeptor fehlt, ein verringertes Migrationsverhalten auf. „Wir untersuchten eine Reihe von Botenstoffen und stellten fest, dass T-Zellen ohne den P2Y10-Rezeptor langsamer wanderten und im Vergleich zur Kontrollgruppe ein größerer Anteil an Zellen auf den chemischen Reiz überhaupt nicht reagierte“, erklärte die Forscherin.

In einem Tiermodell, in dem experimentell eine Entzündung des Nervensystems ausgelöst wird, führte die geringere Migrationsaktivität von P2Y10-Knockout-Zellen dazu, dass weniger T-Helferzellen ins Rückenmark einwanderten und die Entzündungsreaktion insgesamt geringer ausfiel. Dies könnte ein Hinweis auf eine Beteiligung des Rezeptors an Autoimmun-Erkrankungen darstellen.

In weiteren Experimenten untersuchten die Bad Nauheimer Forscher deshalb die molekularen Details. Demnach kontrolliert P2Y10 das Migrationsverhalten der T-Helferzellen über eine auto-/parakrine Rückkopplungskette. Dies bedeutet, dass die Migration sowohl von Faktoren im Umfeld der Zellen als auch durch die Zellen selbst beeinflusst wird. Eine wichtige Rolle spielen hierbei bestimmte Lipide und Nukleotide.

„Wir konnten zudem zeigen, dass P2Y10 auch außerhalb des Zentralnervensystems das Migrationsverhalten der T-Helferzellen reguliert, beispielsweise bei Entzündungen der Haut“, sagte Wettschureck. „Unsere Studie weist darauf hin, dass P2Y10 eine wichtige Rolle bei verschiedenen Autoimmun-Erkrankungen spielen könnte.“ Aus diesem Grund soll im nächsten Schritt mittels einer pharmakologischen Studie untersucht werden, ob P2Y10 ein Anknüpfpunkt für einen therapeutischen Ansatz darstellen könnte.

Leukozyten auf Wanderschaft. Immunhistochemische Färbung wandernder CD4 T-Zellen (rot: Aktin-Zytoskelett; grün: aktives RhoA; blau: Zellkern).
 
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