Forschungsarbeit an pulmonaler Hypertonie prämiert

Christoph Zehendner und Chanil Valasarajan mit René Baumgart Preis ausgezeichnet

1. März 2021

In ihrer Publikation mit dem Titel "Long Noncoding RNA TYKRIL Plays a Role in Pulmonary Hypertension via the p53-mediated Regulation of PDGFRβ" stellen die Forschenden einen bedeutenden Einfluss von TYKRIL auf die Entstehung des Lungenhochdrucks fest. Chanil Valasarajan forscht als Doktorand in der Arbeitsgruppe von Soni Pullamsetti an unserem Institut. Vorsitzender der Stiftung und Leiter der Abteilung „Entwicklung und Umbau der Lunge" ist Prof. Werner Seeger.

Diese Arbeit identifiziert die bislang uncharakterisierte, lange nichtkodierende RNA TYKRIL als wichtiges Signalmolekül für die Pathogenese der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) durch Regulierung der p53/PDGFRβ-Signalachse. TYKRIL könnte ein relevantes Zielmolekül für zukünftige neue PAH Therapiestrategien darstellen.

Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH, pulmonale Hypertonie der Gruppe 1) ist eine Erkrankung des Lungenkreislaufs, bei der umgebaute Lungengefäße den Lungengefäßwiderstand erhöhen und letztendlich zu einer für die Patienten sehr belastenden Rechtsherzinsuffizienz führen kann. Die Umgestaltung der Lungenarterie bei PAH ist hauptsächlich durch das gesteigerte Wachstum verschiedener Zellen wie glatter Muskelzellen der Lungenarterie (PASMCs) gekennzeichnet, weitere Zellen wie Perizyten tragen ebenso hierzu bei. Es existieren verschiedene Behandlungsmethoden der PAH, aber bisher erzielt keine optimalen Ergebnisse. Insbesondere existieren im Bereich der PAH bislang nur begrenzte Erkenntnisse über neue Signalmoleküle und deren molekularen Wirkweise, die in allen für die PAH Pathogenese relevanten Zellarten (PASMCs, Fibroblasten, Endothelzellen und Perizyten) eine Rolle spielen. Daher besteht die Notwendigkeit, Moleküle zu identifizieren die eine Relevanz in all diesen Zelltypen besitzen, die den Gefäßumbau vorantreiben und ihr therapeutisches Potenzial sowie Ihre molekulare Wirkweise zu erforschen.

Lange nichtkodierende RNAs (lncRNAs) sind relevant bei der Regulation einer Vielzahl biologischer Prozesse. Ihre Rolle bei der Pathogenese der PAH ist bislang jedoch noch ungeklärt. Um die Rolle von lncRNAs bei der PAH zu untersuchen, wurde eine institutsübergreifende Zusammenarbeit, insbesondere zwischen den Instituten der beiden Erstautoren der Arbeit, dem Institut für kardiovaskuläre Regeneration (Christoph Zehendner, aus der Forschungsgruppe von Prof. Stefanie Dimmeler), Goethe Universität Frankfurt und dem Max-Planck-Institut für Herz und Lungenforschung Bad Nauheim (Chanil Valasarajan aus der Forschungsgruppe von Prof. Soni Savai Pullamsetti), sowie einer Reihe weiterer nationaler und internationaler Forschungszentren und Kliniken ins Leben gerufen, um die bestmöglichen Expertisen im Bereich lncRNAs und PAH zusammenzubringen.

Um Hypoxie-relevante lncRNAs zu identifizieren, wurden Perizyten und glatte Muskelzellen der Lungenarterie von Patienten mit idiopathischer PAH Hypoxie ausgesetzt und mittels RNA-Sequenzierung analysiert. Hierbei wurde die lncRNA TYKRIL („Tyrosine Kinase Receptor-Inducing lncRNA“) als einzige lncRNA identifiziert, die in allen Gewebe- und Zellproben konsistent eine Hypoxie bedingte Hochregulation aufwies.

Ein Knockdown von TYKRIL kehrte den unter hypoxischen und idiopathischen PAH-Bedingungen induzierten proproliferativen und antiapoptotischen Phänotyp um.

Da TYKRIL nur in humanen Zellen aufgrund der geringen Spezieskonservierung von TYKRIL nachgewiesen wurde, wurden ex-vivo-Studien an humanen organotypischen Präzisions-Lungenschnitten von Patienten mit PAH für weitergehende Untersuchungen herangezogen, um sich der in vivo Situation anzunähern. Die Verwendung von Präzisions-Lungenschnitten von Patienten mit PAH und die hiermit erzielten Ergebnisse stellen einen wichtigen Meilenstein für die translationale Forschung im Bereich der PAH dar, da es die Möglichkeiten zur Identifikation und Charakterisierung neuartiger und pathophysiologisch relevanter Moleküle, die nur im Menschen exprimiert sind, stark erweitert.

Die Hemmung von TYKRIL in Präzisions-Lungenschnitten verringerte den PAH-typischen Gefäβumbau. Die Anzahl der proliferierenden Zellen in den Gefäβen wurde ebenfalls reduziert und die Anzahl der apoptotischen Zellen in den Gefäβen war im Vergleich zur Kontrolle erhöht. Weiterhin fand sich eine signifikante Korrelation der Expression von TYKRIL mit dem Platelet Derived Growth Factor Rezeptor beta (PDGFRβ), einem Schlüsselakteur bei PAH, in PAH Patientenproben. Zudem reduzierte der Knockdown von TYKRIL die PDGFRβ-Expression signifikant.

In weiterführenden mechanistischen Untersuchungen zeigte sich, dass TKYIRL die Aktivität des Tumorsuppressors p53, einem bekannten Repressor von PDGFRβ, reguliert. RNA-Immunpräzipitationsexperimente mit verschiedenen p53-Mutanten deckten auf, dass TYKRIL an den N-Terminus von p53 bindet, der eine wichtige Binderegion für den p53 Co-Aktivator p300 darstellt. Interaktionsstudien ergaben folglich, dass TYKRIL die p53-p300-Wechselwirkung durch Bindung an den N-Terminus von p53 blockiert. Somit reguliert TYKRIL die p53-Kerntranslokation im Sinne eines p53-„Decoy“-Moleküls.

Als erste bekannte lncRNA, die die p53/ PDGFRβ Signalachse reguliert, spielt die bislang uncharakterisierte lncRNA TYKRIL eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der PAH und könnte ein relevantes Zielmolekül für zukünftige neuartige PAH Therapiestrategien darstellen.

Seit 2004 vergibt die René-Baumgart-Stiftung jährlich einen Forschungspreis für wissenschaftliche Arbeiten, die sich klinisch oder experimentell mit dem Thema Lungenhochdruck beschäftigen. Der Preis ist mit 5.000 Euro dotiert.

Informationen zur René Baumgart-Stiftung finden Sie hier.

Diese Arbeit identifiziert die bislang uncharackterisierte, lange nichtkodierende RNA TYKRIL als wichtiges Signalmolekül für die Pathogenese der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) durch Regulierung der p53/PDGFRβ-Signalachse. TYKRIL könnte ein relevantes Zielmolekül für zukünftige neue PAH Therapiestrategien darstellen.
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