Körpereigener Schutzschild fürs Herz: Neurotensin bremst schädlichen Herzumbau

NTSR2-Agonisten eröffnen neue Wege zur Behandlung von Herzinsuffizienz

Über die Lymphgefäße im Herzen werden Pathogene und Gewebsflüssigkeit zu den Lymphknoten transportiert. Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut haben nun eine weitere Aufgabe dieser Gefäße entdeckt: Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der Herzgesundheit, indem sie krankhafte Umbauprozesse am geschädigten Herzen dämpfen. Verantwortlich hierfür ist in Lymphgefäßen produziertes Neurotensin, ein Molekül, das bisher hauptsächlich für seine Rolle im Nervensystem bekannt ist. Die Bad Nauheimer Forscher konnten an Mäusen und menschlichem Herzgewebe zeigen, dass das Neuropeptid über seinen Rezeptor NTSR2 schädliche Umbauprozesse dämpft. Neurotensin ist somit ein neuer körpereigener Hemmstoff des krankhaften Gewebeumbaus im geschädigten Herzen. Die Wissenschaftler hoffen, mit der medikamentösen Aktivierung des NTSR2-Rezeptors eine neue Therapiestrategie entdeckt zu haben. 

Neben Arterien und Venen existiert eine dritte Art von Gefäßen, die Lymphgefäße. Sie dienen als körpereigenes Abtransport- und Filtersystem, das überschüssige Flüssigkeit und Abfallstoffe aus Geweben entfernt und dabei die Immunabwehr unterstützt. Lymphatische Gefäße sind in den meisten Organen vorhanden, so auch im Herzen. Analog zu Blutgefäßen besitzen auch lymphatische Gefäße eine innere auskleidende Zellschicht, das Endothel.

Die Arbeitsgruppe von Nina Wettschureck aus der Abteilung „Pharmakologie“ am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim stellte zu Beginn der Untersuchung fest, dass lymphatische Endothelzellen sich nach Herzschädigung massiv verändern.

„Wir entdeckten dabei, dass bestimmte Neuropeptide, die man klassischerweise nur aus dem Gehirn oder dem Darm kennt, in diesen Zellen verstärkt gebildet werden. Eines davon war das Neuropeptid Neurotensin“,

erklärt Wettschureck. 

Ein solcher Befund war bislang unbekannt und die Funktion von Neurotensin im erkrankten Herzen unklar. Um dem auf den Grund zu gehen, erforschte Niharika Shiva, Erstautorin der Studie, zunächst den Effekt von Neurotensin auf isolierte Herzmuskelzellen und Bindegewebszellen, die sogenannten Fibroblasten. „Wir stellten in der Zellkultur krankhafte Veränderungen wie Vergrößerung der Herzmuskelzellen oder Fibroblastenaktivierung nach und fanden, dass Neurotensin diese Schädigung reduziert“, so die so die Wissenschaftlerin. 

Um zu erforschen, ob dieser Befund eine Konsequenz für den lebenden Organismus hat, griffen die Bad Nauheimer Wissenschaftler auf eine genetisch veränderte Mauslinie zurück. Bei diesen Knockout-Mäusen lässt sich die Produktion von Neurotensin in den Lymphgefäßen am Herzen gezielt stoppen. „Wenn wir an Tieren Herzerkrankungen wie Drucküberlastung oder Herzinfarkt auslösen, dann reagiert das Gewebe normalerweise mit Fibrose und Verdickung der Herzwand. Diese Reaktion ist kurzfristig hilfreich; langfristig kann sie aber zu verminderter Pumpleistung führen. Wir vermuteten, dass Neurotensin diesen negativen Prozess dämpfen würde und dass der Verlust von Neurotensin ihn dementsprechend verstärken sollte“, so Shiva. „Interessanterweise trat genau dies ein: Knockout-Mäuse zeigten eine enthemmte Wandverdickung und Fibrosierung, und ihre Herzfunktion war schlechter als in Kontrolltieren.“

Um zu klären, ob diese Beobachtung auch zur Behandlung von Herzerkrankungen genutzt werden kann, untersuchten die Max-Planck-Forscher als nächstes, auf welche Weise Neurotensin seine schützende Wirkung entfaltet. „Von den möglichen drei Bindungspartnern von Neurotensin stellte sich am Ende der NTSR2-Rezeptor als Rezeptor heraus, über den der kardioprotektive Effekt vermittelt wird“, erläutert Wettschureck. Dementsprechend konnten die Forscher zeigen, dass der schützende Effekt des Neurotensins an Zellen, denen der NTSR2-Rezeptor fehlt, vollständig verschwunden ist. 

Durch diese Befunde geriet der NTSR2-Rezeptor in den Fokus der Arbeitsgruppe. In Zusammenarbeit mit der Gruppe von Peter Gmeiner von der Friedrich-Alexander-Universität in Erlangen prüften die Forscher im nächsten Schritt, ob ein spezifischer Aktivator des NTSR2-Rezeptors die unerwünschte Herzwandverdickung und Fibrosierung nach Herzschädigung reduzieren kann. Und tatsächlich zeigte sich, dass durch Gabe des NTSR2-Agonisten sowohl in Myokardinfarkt als auch nach Drucküberlastung die Schäden in der Herzwand gemindert wurden und die Pumpleistung sich verbesserte. Als zugrundeliegenden Mechanismus konnten die Wissenschaftler eine Aktivierung cGMP-vermittelter Signalkaskaden identifizieren. 

„Wir glauben, dass wir eine völlig neue Therapiestrategie zur Behandlung krankhafter Umbauprozesse des Herzens gefunden haben“,

erläutert Wettschureck und ergänzt: „Besondere Hoffnung gibt uns dabei die Tatsache, dass wir auch in Biopsiematerial von schwer herzkranken Patienten positive Effekte des NTSR2-Agonisten beobachten konnten“. Die Arbeitsgruppe möchte nun in weiteren Experimenten die klinische Relevanz näher untersuchen.