Genetische Schutzprogramm bei Muskeldystrophie 

Mutationen sind zwar einerseits unentbehrlich, weil sie für genetische Vielfalt sorgen. Andererseits können funktionsuntüchtige Proteine weitreichende Folgen haben. Ein besonders drastisches Beispiel ist die Duchenne-Muskeldystrophie. Bei dieser fortschreitenden Muskelschwäche ist lediglich ein einzelnes Gen betroffen, das Dystrophin-Gen. In gesunden Muskeln sitzen Dystrophin-Proteine wie kleine Anker in der Zellmembran und verbinden diese mit dem umgebenden Bindegewebe. Als molekulare Stoßdämpfer puffern sie die mechanischen Belastungen ab, die bei der Muskelarbeit entstehen. Fehlt Dystrophin, zerreißen die Muskelzellen nach und nach. Es kommt zum Abbau der Beweglichkeit, Herzversagen – und bei schwerem Verlauf zum frühen Tod.

Über Jahrzehnte hat sich die Forschung damit beschäftigt, ob man das Dystrophin-Gen ersetzen, also den Fehler reparieren, oder Dystrophin künstlich herstellen kann. Wir am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung gehen einen anderen Weg, denn wir haben entdeckt, dass der Körper selbst bereits eine Lösung bereithält.

Bei Zebrafischen standen wir vor einigen Jahren vor einem Rätsel: Eine genetische Mutation hatte geringere Auswirkungen als die zeitlich begrenzte Blockade desselben Gens. Offenbar führte die Mutation zur Aktivierung verwandter Gene und die Zelle rekrutierte einen „Ersatzspieler“. Auch bei anderen Tierarten ist dies der Fall. Doch was liegt diesem Vorgang zugrunde?

Üblicherweise erkennt die Zelle fehlerhafte mRNA, die durch das Ablesen mutierter Gene entsteht, und baut sie ab. Unsere Nachforschung zeigte: Nicht der Verlust des Proteins, sondern der Abbau der mRNA war der Auslöser für die Aktivierung der verwandten Gene. Dass ein defektes Stück mRNA die Genaktivität beeinflussen kann, bedeutete einen Paradigmenwechsel in der Genetik. Mutationen zerstören also nicht nur Gene, sie können auch ein solches Schutzprogramm in Gang setzen, das wir als „Transkriptionelle Adaptation“ bezeichneten.

Verkürztes Protein

Bei Duchenne-Muskeldystrophie liegt ein genetischer Defekt vor. Eine Mutation führt dazu, dass bei der Abschrift des Dystrophin-Gens in RNA ein vorzeitiges Stoppsignal entsteht. In der Folge wird ein stark verkürztes und funktionsloses Dystrophin-Protein gebildet, dem die entscheidenden Endstücke zur Verankerung fehlen.

Einige Forschungsansätze zielen darauf ab, das Leseraster so zu korrigieren, dass ein teilweise funktionsfähiges Dystrophin-Protein entsteht. Dazu nutzt man kleine synthetische Antisense-Oligonukleotide. Diese greifen nicht in die DNA ein, sondern binden gezielt an die frisch abgeschriebene RNA (Prä-mRNA). Mithilfe dieser Oligonukleotide lässt sich steuern, welche Abschnitte der RNA zur Übersetzung in Proteine erhalten bleiben oder entfernt werden, ohne das Erbgut selbst zu verändern.

Kleine Moleküle (ASO) binden an frische Abschriften des Dystrophin-Gens (Prä-mRNA) und steuern, welche Abschnitte der Abschrift für die Übersetzung in ein Protein erhalten bleiben. Fehlende Abschnitte erzeugen Stoppsignale im Übersetzungsprozess. Dies veranlasst die Zelle dazu, die mRNA abzubauen. Die dabei entstehenden Bruchstücke können die Bildung des Proteins Utrophin aktivieren, das den Ausfall von Dystrophin zumindest teilweise ausgleichen kann.

Utrophin verlangsamt Zerfall

Kürzlich machten wir eine bahnbrechende Entdeckung: Die transkriptionelle Adaptation findet auch bei der Duchenne-Muskeldystrophie statt. Dabei aktiviert die Zelle durch transkriptionelle Adaptation ein dem Dystrophin sehr ähnliches Protein, das Utrophin. Zwar kann Utrophin das Dystrophin nicht vollständig ersetzen, jedoch kann es den Zerfall der Muskelzellen verlangsamen. Lange ging man davon aus, dass der Verlust des Dystrophin-Proteins selbst die Aktivierung von Utrophin verursacht. Unsere Entdeckung, dass ihr die transkriptionelle Adaptation zugrunde liegt, eröffnet neue Perspektiven.

Die natürliche Aktivierung von Utrophin findet nicht in allen Fällen statt, oder sie ist nicht stark genug, um die Krankheit aufzuhalten. Unser Ziel ist es deshalb, diesen Schutzmechanismus deutlich zu verstärken, indem wir ihn gezielt auslösen. Dazu nutzen wir ebenfalls Antisense-Oligonukleotide. Mit ihrer Hilfe erzeugen wir in bestimmten Bereichen der Prä-mRNA zusätzliche Stoppsignale. Die Zelle erkennt diese und baut die fehlerhafte RNA ab. Die dabei entstehenden Fragmente gelangen in den Zellkern zurück und setzen dort die Ablesevorgänge zur Bildung von Utrophin in Gang.

Bei Mäusen konnte bereits nachgewiesen werden, dass eine künstlich erzeugte Überaktivität von Utrophin die Lebenserwartung signifikant erhöht. Ein entscheidender Vorteil dieses Ansatzes: Er ist unabhängig vom genauen Ort der Mutation im Dystrophin-Gen, dem größten Gen im menschlichen Erbgut. Sollte sich unser Konzept bewähren, würde es einem weiten Kreis an Patienten offenstehen. Auch könnten maßgeschneiderte Antisense-Oligonukleotide bei anderen seltenen Erkrankungen Anwendung finden, auch bei solchen, für die es bislang noch keine überzeugenden therapeutischen Strategien gibt.

Weltweit leben schätzungsweise über 300.000 Menschen mit Duchenne-Muskeldystrophie. Um unseren Ansatz aus dem Labor in die klinische Anwendung zu bringen, arbeiten wir gemeinsam mit Max Planck Innovation an der Gründung eines Spin-off-Unternehmens. Ziel ist es, durch transkriptionelle Adaptation induzierende Antisense-Oligonukleotide weiterzuentwickeln, weitere Labordaten zu gewinnen und Partnerschaften mit Biotech- und Pharmaunternehmen für die klinische Entwicklung aufzubauen.

Forschung ist Teamarbeit

Diese Arbeit ist das Ergebnis einer echten Teamleistung. Sie baut auf zahlreichen wegweisenden Entdeckungen auf, die in unserem Labor im Laufe von mehr als einem Jahrzehnt gemacht wurden, und spiegelt die Beiträge vieler Forscherinnen und Forscher wider. Durch ihre von Neugier getriebene Erforschung der genetischen Kompensation schufen sie die Grundlage dafür, dass Entdeckungen aus der Grundlagenforschung zu therapeutischen Innovationen führen können.