Wenn Rezeptoren nicht mehr zusammenarbeiten

Wissenschaftler am Max-Planck-Institut entwickeln einen neuen pharmakologischen Ansatz, der gezielt die Zusammenarbeit von Rezeptoren beeinflusst – mit Auswirkungen auf Immunabwehr und Blutdruckregulation

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) gehören zu den wichtigsten Signalvermittlern in biologischen Systemen und sind zugleich die am häufigsten adressierte Rezeptorklasse in der Pharmakologie. Bei der Entwicklung von Arzneimitteln konzentrierte man sich bislang vor allem darauf, einzelne Rezeptoren gezielt zu aktivieren oder zu hemmen.

Eine neue Studie der von Nina Wettschureck geleiteten Forschungsgruppe zeigt gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Peter Kolb an der Universität Marburg einen grundlegend anderen Ansatz: die gezielte Modulation der Paarbildung zwischen Rezeptoren, der sogenannten Dimerisierung.

Die Forschenden untersuchten die  Rezeptoren GPRC5B und GPRC5C, zwei „Orphan“-Rezeptoren, deren Aktivatoren nicht bekannt sind. Diese Rezeptoren fungieren weniger als eigenständige Signalvermittler, sondern regulieren über ihre Interaktion mit anderen GPCRs deren Aktivität.

Mithilfe von Strukturmodellen, molekularem Docking und experimenteller Validierung identifizierte das Team das kleine Molekül MP20. Es unterbindet gezielt die Dimerisierung von GPRC5B und GPRC5C mit anderen GPCRs. Damit liefert die Studie erstmals den Nachweis, dass sich die Kontaktflächen, über die GPCRs Dimere bilden, direkt mit einem pharmakologischen Wirkstoff beeinflussen lassen.

Die Studie zeigt, welche funktionellen Folgen diese neue Form der Intervention hat:

• Stärkung der angeborenen Immunabwehr: Die Unterbrechung der Interaktionen von GPRC5B und GPRC5C verstärkte die Aktivierung von Makrophagen und stärkte die angeborene Immunabwehr in Modellen bakterieller und viraler Infektionen.
• Einfluss auf die Blutdruckregulation: In glatten Gefäßmuskelzellen veränderte die Hemmung der GPRC5B/C-Dimerisierung Signalwege, die den Gefäßtonus steuern, und führte dadurch zu einer Verringerung des arteriellen Bluthochdrucks.

Über diese konkreten biologischen Effekte hinaus liegt die wesentliche Bedeutung der Arbeit in dem zugrunde liegenden Konzept: Die Wechselwirkungen zwischen Rezeptoren stellen eine neue Ebene der pharmakologischen Regulation und eine bislang wenig erforschte Klasse potenzieller therapeutischer Angriffspunkte dar.

Indem die Arbeit über das klassische Paradigma „ein Rezeptor – ein Wirkstoff“ hinausgeht, eröffnet sie neue Perspektiven für das Verständnis und die gezielte Beeinflussung komplexer zellulärer Signalnetzwerke.