Beiträge zum Jahrbuch der Max-Planck-Gesellschaft

Wie beeinflussen Verhalten und Umwelt die Funktion des Genoms? Epigenetische Modifikationen des Genoms, zu denen chemische Veränderungen an Proteinen, RNA oder DNA gehören, sind umkehrbar. Sie verändern die DNA-Sequenz nicht, können aber das Ablesen der DNA beeinflussen. Wir interessieren uns für die Regulation der epigenetischen Veränderung komplexer Merkmale über Generationen hinweg. Dazu kombinieren wir Bioinformatik, Epigenomik, Tumorbiologie und Fliegengenetik, um die Rolle der Veränderungen und der daran beteiligten Enzyme bei Alterung, Entwicklung und Krankheiten zu untersuchen.
 

Ein wichtiger Teil der Immunabwehr ist die Migration von Leukozyten zum Ort des Entzündungsreizes. Dies wird über chemische Botenstoffe vermittelt, deren Gegenstücke Rezeptoren auf der Oberfläche der Immunzellen sind.  Wir erforschen die Rolle eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors namens P2Y10 in CD4-T-Zellen: Mäuse, denen dieser Rezeptor fehlt, zeigen im Experiment weniger stark ausgeprägte Autoimmun-Reaktionen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass P2Y10 eine Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose oder anderen Autoimmun-Erkrankungen spielen könnte.

Transkriptionsfaktoren sind Schlüsselregulatoren für komplexe genetische Programme wie Zellreifung, Differenzierung oder Proliferation. Aufgrund ihrer zentralen Rolle ist die Identifizierung ihrer Bindungsstellen an der DNA entscheidend, um Anpassungen bei Zellen zu verstehen und vorauszusehen. Wir haben eine neue computergestützte Methode entwickelt, die anzeigt, welche Transkriptionsfaktoren aktiv sind und welche Gene sie aktivieren. Mit diesem Ansatz wollen wir künftig die Dynamik und Netzwerke von Transkriptionsfaktoren besser entschlüsseln können.

Die Aufrechterhaltung der Zellpolarität ist für die ordnungsgemäße Entwicklung vieler Gewebstypen unerlässlich - ihr Verlust führt zu übermäßigem Zellwachstum. In bösartigen Tumoren bei Säugetieren ist das Polaritätsprotein aPKCλ häufig überexprimiert und falsch lokalisiert, bislang waren die molekularen Abläufe jedoch unklar. Wir konnten einen zentralen Zusammenhang zwischen Zellpolarisation und –proliferation aufdecken. Er ist ein kritischer Faktor für die Verlaufsprognose und ein neuer Ansatz für therapeutische Strategien.

Der Notch-Signalweg ist ein hoch konservierter Zell-Zell-Kommunikationsmechanismus, der die Entwicklung und Funktion von Geweben und Organen steuert. Wir konnten mit dem Enzym USP10 einen neuen Regulator dieses Signalwegs identifizieren, der insbesondere für das Wachstum neuer Blutgefäße relevant ist. Die Aufklärung des molekularen Mechanismus bringt neue Einsichten in die Biologie des Blutgefäßwachstums. Er könnte auch für andere physiologische und pathologische Prozesse Bedeutung haben, bei denen der Notch-Signalweg eine wichtige Rolle spielt.

Lungenkrebs ist die weltweit häufigste krebsbedingte Todesursache. Ein Grund dafür ist, dass erste Symptome unspezifisch sind und Lungentumore daher oft erst in einem fortgeschrittenen Stadium erkannt werden. Die Max-Planck-Forscher konnten einen Test entwickeln, der Lungenkrebs bereits im Frühstadium erkennt. Er beruht auf dem molekularbiologischen Nachweis von Genen, die in Tumorzellen, nicht aber in gesunden Lungenzellen aktiv sind.

Das Hauptmerkmal struktureller Lungenerkrankungen ist die Behinderung des Gasaustausches aufgrund einer Fehlbildung oder Zerstörung der Lungenbläschen, der Alveolen. Heilende Therapiemöglichkeiten existieren nicht. Das Ziel neuer Therapiekonzepte ist die Wiederherstellung der intakten Lungenstruktur. Hierbei nutzen die Forscher das Wissen um die Entstehung der Alveolen in der Lungenentwicklung sowie im kompensatorischen Lungenwachstum der erwachsenen Lunge, um Zellen und Moleküle zu identifizieren, die in der erkrankten Lunge die Bildung neuer Alveolen ermöglichen können.

Die primäre Funktion von mikroRNAs (miRNAs) besteht darin, die Genexpression von spezifischen Zielproteinen posttranskriptionell zu unterdrücken. Die funktionelle Analyse von miRNA-Funktionen in vivo ermöglicht faszinierende Einblicke in komplexe Regulationsvorgänge. Eine Arbeitsgruppe am MPI für Herz- und Lungenforschung untersucht, wie miRNAs molekulare Regulationsvorgänge in den kontraktilen Zellen des kardiovaskulären Systems vermitteln. Die Arbeiten geben auch Aufschluss über die Entwicklung und Physiologie des Herz-Kreislauf-Systems.

Ziel einer Arbeitsgruppe am MPI für Herz- und Lungenforschung ist es, die G-Protein-vermittelten Signalwege im Herz-Kreislauf-System und im Immunsystem zu verstehen. Es sind vor allem die heterotrimeren G-Protein-Familien G_q/G₁₁ und  G₁₂/G₁₃, die hier intrazellulär vermitteln. Zu den Arbeiten gehört die Identifizierung neuer Rezeptoren, die diese Signalwege aktivieren, sowie die Aufklärung der nachgeschalteten intrazellulären Signalwege. Langfristiges Ziel dieser Arbeiten ist es, neue Zielmoleküle zur Behandlung chronischer Erkrankungen des kardiovaskulären Systems zu entdecken.

Der Zelloberflächenrezeptor ERBB2 spielt eine zentrale Rolle in der Organentwicklung. Als Onkogen ist ERBB2 im überaktivierten Zustand jedoch auch an der Entstehung von Krebs, besonders Brustkrebs, beteiligt. Daher wird bei einigen Brustkrebstherapien neben der klassischen Chemotherapie mit Doxorubicin ein Antikörper zur immunotherapeutischen Inaktivierung von ERBB2 eingesetzt. Dies führt jedoch in 10 bis 12 Prozent der Fälle zur Entwicklung einer dilatativen Kardiomyopathie. Eine Funktionsanalyse von ErbB2 in Herzmuskelzellen des Zebrabärblings gibt Einblick in mögliche Ursachen.

Lebende Zellen enthalten eine Vielzahl komplexer Strukturen, die die Homöostase und Kommunikation steuern. Die systematische Untersuchung solcher Strukturen auf DNA-, Transkript- und Protein-Ebene gehört zu den Standardtechniken in der medizinischen Forschung. Um die enorme Komplexität des Proteoms zu erforschen, sind in den letzten Jahren vor allem massenspektrometrische Methoden in den Vordergrund gerückt. Die Etablierung der SILAC-Methode (stable isotope labeling by amino acids in cell culture) hat dabei geholfen, Proteinquantifizierungen bei biologischen Proben durchzuführen.

Die koronare Herzerkrankung ist die häufigste Todesursache, angeborene Herzfehler sind die häufigsten Geburtsfehler und Lungenkrebs ist der Krebs mit der höchsten Sterberate weltweit. Die derzeitigen Therapien für Herz- und Lungenerkrankungen beschränken sich hauptsächlich auf die Symptome der Erkrankungen, bekämpfen aber selten effektiv deren Ursache. Daher ist es wichtig, neue diagnostische und therapeutische Ansätze zu entwickeln. Voraussetzung dafür ist vor allem ein besseres Verständnis der regulatorischen Mechanismen, welche die embryonale Entwicklung des Herzens und der Lunge steuern.

Eine gestörte Flüssigkeitsbilanz in den Lungenbläschen (Alveolen) ist das wichtigste Kennzeichen des akuten respiratorischen Syndroms, eines lebensbedrohlichen Zustandes, der häufig auf Intensivstationen anzutreffen ist. Die zugrunde liegenden molekularen Prozesse, die den Abtransport der Flüssigkeit verhindern, sind unbekannt. Kürzlich wurde das Peptidhormon TGF-β als Regulator für die Flüssigkeitsbalance in den Alveolen vorgeschlagen. Es beeinflusst die Aktivität von zwei Mechanismen, den epithelialen Na⁺-Transport durch den Natrium-Kanal ENaC und die Natrium-Kalium-Ionenpumpe Na⁺/K⁺-ATPase.

Die Wand von Blutgefäßen besteht aus glatten Muskelzellen sowie aus Endothelzellen, die das Blutgefäß von innen auskleiden. Die Regulation der Kontraktion und Durchlässigkeit der Gefäßwand beruht auf der Wirkung verschiedener Mediatoren, die in den meisten Fällen über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wirken. Störungen der Regulation verursachen häufige Erkrankungen wie Hypertonie, Schock oder Atherosklerose. In den letzten Jahren konnten am MPI für Herz- und Lungenforschung neue Einblicke in die Mechanismen der Regulation von Gefäßwandzellen durch Mediatoren und ihre Rolle im Rahmen verschiedener Krankheiten gewonnen werden.

Ein Gefäßwandumbau (Remodeling) von Lungenarterien spielt die entscheidende Rolle in der Pathogenese von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH), auch bekannt als Lungenbluthochdruck. Dieser Umbau führt zu einer Anreicherung von Zellen in der Gefäßwand und damit zu einem Lumenverlust. Ein neuer Therapieansatz besteht darin, diese gutartige Zellwucherung mittels Krebsmedikamenten zu unterbinden und so den strukturellen Wandumbau in den erkrankten Gefäßen rückgängig zu machen (Reverse Remodeling). Hemmstoffe von Tyrosinkinasen haben in präklinischen Modellen und ersten klinischen Heilversuchen überragende Ergebnisse gezeigt.

Sirtuine sind im gesamten Tierreich konservierte Histon/Protein-Deacetylasen, die lebensverlängernd und stressabwehrend wirken. Bei Säugern sind Sirtuine durch eine Familie von sieben Genen (Sirt1 - Sirt7) repräsentiert. In einem Projekt am MPI für Herz- und Lungenforschung untersucht Eva Bober und ihr Team die molekularen Grundlagen der Sirtuinfunktionen bei Säugern. Die Aufschlüsselung der Wirkungsmechanismen der Sirtuine kann die Entwicklung neuer Therapiestrategien zur Behandlung bzw. Prävention altersbedingter Krankheiten ermöglichen.

Das Herz von Säugetieren besitzt nicht die Fähigkeit, sich nach schwerwiegender Schädigung zu regenerieren. Geschädigter Herzmuskel wird durch Narbengewebe ersetzt. Molche und Zebrafische können ihre Herzen vollständig regenerieren, ohne Narben auszubilden. Ein Projekt am MPI für Herz- und Lungenforschung untersucht die molekularen Mechanismen der Regeneration am Molchherzen. Das Verständnis der Vorgänge könnte zu neuen Ansätzen führen, welche die Regenerationsfähigkeit des menschlichen Herzens stimulieren.

Einen wichtigen Schwerpunkt am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim bildet die Erforschung der Prozesse, die für Regeneration und Reparatur von Organen, vor allem des Herzens, verantwortlich sind. Frühere Studien zeigten, dass Stammzellen hierbei eine wichtige Rolle spielen könnten. In einem ihrer Projekte beschäftigten sich die Wissenschaftler deshalb mit der Frage, ob adulte oder embryonale Stammzellen in der Lage sind, sich zu vollständig entwickelten Gewebszellen wie Skelett- oder Herzmuskelzellen zu differenzieren. Die Daten zeigen, dass man durch die Verwendung bestimmter Faktoren, die für die Zelldifferenzierung wichtig sind, tatsächlich in den Stammzellen Programme abrufen kann, die zum Erwerb von charakteristischen Eigenschaften für Muskelzellen führen. Jedoch konnten adulte Stammzellen nicht in vollständig entwickelte Muskelzellen überführt werden. Dagegen beobachteten die Forscher in der Kulturschale die Fusion adulter Stammzellen und fertiger Muskelzellen. Dies ist als ein Hinweis auf die Aktivierung eventueller Reparaturmechanismen zu werten: Bei der Reparatur der Muskulatur spielt nicht die Umwandlung von Stammzellen in Muskelzellen die entscheidende Rolle, sondern vielmehr wird durch Verschmelzung von Muskelzelle und Stammzelle die Vitalität der kranken Zelle wiederhergestellt. In einer weiteren Studie beschäftigten sich die Max-Planck-Forscher mit der Frage, ob Stammzellen bei der Regeneration von infarktgeschädigtem Herzgewebe eine Rolle spielen. Hier konnten sie zeigen, dass die Injektion von Stammzellen aus der Skelettmuskulatur oder von Herzmuskelzellen, die aus embryonalen Stammzellen hergestellt wurden, im Tiermodell zu einer Erhöhung der Herzfunktion nach Myokardinfarkt führte. Diese positive Wirkung basiert wahrscheinlich darauf, dass wachstumsfördernde Substanzen durch die injizierten Zellen in das geschädigte Herzgewebe freigesetzt werden.

Das übergreifende Forschungskonzept der Abteilung 'Entwicklung und Umbau des Herzens' ist durch zwei Strategien charakterisiert: (1) Erforschung von Prozessen, die zur Proliferation von organtypischen Vorläuferzellen und deren koordinierter Differenzierung während der Organentwicklung und Regeneration führen; (2) Entwicklung von präklinischen Modellen, in denen das mit Strategie (1) erarbeitete Wissen eingesetzt wird, um die Geweberegeneration, besonders im Herzen, zu ermöglichen, zu verbessern und zu beschleunigen. Individuelle Forschungsprojekte sind Teil dieses Konzepts und jeweils einem der beiden Schwerpunkte zugeordnet, sofern die thematische Überlappung dies erlaubt. Die obige Trennung der Thematiken ist eher künstlicher Natur, vereinfacht jedoch die Unterscheidung zwischen einem mehr grundlagenorientierten und einem im medizinischen Sinne praxisorientierten Ansatz.

Das Wachstum von Blutgefäßen nach der Geburt läuft über zwei Mechanismen ab. Angiogenese beschreibt das "Aussprossen" von neuen Kapillaren aus bestehenden Gefäßen. Dagegen wird das Wachstum von Arterien aus einem bereits bestehenden Netz kleiner arterieller Verbindungen als Arteriogenese bezeichnet. Das Wachstum dieser so genannten Kollateralarterien wird durch den Verschluss einer größeren Arterie induziert. Arteriogenese ist die einzige physiologisch effiziente Form des Blutgefäßwachstums, die dazu in der Lage ist, Blutzirkulationsdefizite nach arteriellen Verschlüssen zu kompensieren. Auslöser und Stimulatoren der Arteriogenese sind physikalische Kräfte wie die Schubspannung, verursacht durch den verstärkten Blutfluss in den Kollateralarteriolen sowie durch Monozyten, die größten Abwehrzellen im Blut.