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Entartete adulte Stammzellen können Ursache für Tumor sein

Tumoren aus regenerierenden Muskelstammzellen: Mit Hilfe einer genetischen Veränderung leuchten Tumorzellen rot. Das künstlich ausgelöste Leuchten der Tumorzellen wurde im Experiment dazu genutzt, die einzelnen Tumorzellen von gesunden Zellen abzutrennen und auf Unterschiede um Genom zu untersuchen. Die Abbildung zeigt eine Montage einer Aufnahme im Durchlicht und einer im Fluoreszenzlicht.

Welche Zellen sind die Ausgangszellen eines Tumors? Diese Frage und wie eine gesunde Zelle plötzlich entartet und zum Tumor wird, untersuchten Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung. Am Beispiel eines Skelettmuskeltumors zeigten sie an Mäusen, dass ortsansässige Stammzellen, die normalerweise die Regeneration eines Gewebes steuern, unter Umständen für die Entstehung eines Tumors verantwortlich sein können. Dazu müssen die Stammzellen teilungsaktiv sein, wie das während der Regeneration eines geschädigten Muskels der Fall ist. Transkriptionsfaktoren aus der Dux-Familie spielen bei der Tumorentstehung oftmals eine zentrale Rolle. Die Wissenschaftler hoffen, mit den Dux-Transkriptionsfaktoren einen Ansatz für künftige Therapien bestimmter Tumorerkrankungen identifiziert zu haben.

Tumoren entstehen dadurch, dass zunächst einzelne Zellen entarten und sich unkontrolliert vermehren. Um welche Zellen es sich dabei genau handelt, ist bei vielen Krebstypen unklar. Wissenschaftler vermuten jedoch, dass bei einigen Tumorarten sogenannte kanzerogene Stammzellen aus gesunden Stammzellen heraus entwickeln können und zum Startpunkt der Tumoren werden. Ob und auf welche Weise dies geschieht, haben Wissenschaftler aus der Abteilung „Entwicklung und Umbau des Herzens“ am Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim nun untersucht.

Die Studie der Max-Planck-Forscher basiert auf der Beobachtung, dass viele Tumoren vor allem in Geweben auftreten, in denen adulte Stammzellen eine hohe Zellteilungsaktivität aufzeigen. Oftmals ist das in Geweben der Fall, die sich fortwährend regenerieren, indem sich aus aktiven Stammzellen neue Gewebszellen bilden. Die Skelettmuskulatur besitzt regenerative Stammzellen, die jedoch in der Regel nur dann aktiv sind, wenn geschädigte Muskelfasern ersetzt werden müssen. Wie die Studie zeigt, scheint ein als Rhabdomyosarkom bezeichneter Muskeltumor dadurch verursacht zu werden, dass aktivierte Muskelstammzellen im Verlauf der Regeneration entarten. 

Für ihre Untersuchung verwendeten die Bad Nauheimer Forscher eine genetisch veränderte Mauslinie mit dem Namen mdx. „Ein besonderes Merkmal an den mdx Mäusen ist, dass bei ihnen in der  Skelettmuskulatur kontinuierlich ein Regenerationsprozess abläuft. Das heißt, es werden stetig neue aktivierte Muskelstammzellen aus lokal ansässigen Stammzellen produziert“, sagt Johnny Kim. 

Diese Mäuse veränderten die Forscher nun zusätzlich, indem sie ein als p53-Tumorsuppressor bezeichnetes Gen mit einem molekularen Schalter versahen. Mit diesem konnte Kims Arbeitsgruppe das p53-Gen in den Muskelstammzellen der Maus gezielt abschalten. „Wir stellten fest, dass sich bei den mdx-Mäusen Tumoren in der Muskulatur entwickelten, nachdem wir p53 abgeschaltet hatten. Bei Kontrolltieren mit gesundem Muskel, also ohne Regenerationsaktivität, war das hingegen nicht der Fall“, so Kim.

Um die Regulation dieses Prozesses auf genetischer Ebene zu untersuchen, isolierten die Bad Nauheimer Forscher gezielt die Tumorzellen und untersuchten das Genom in diesen Zellen. Dabei stellten sie fest, dass oftmals Gene vervielfältigt waren, die ansonsten während der Embryonalentwicklung eine Rolle spielen. „Wir konnten damit zeigen, dass bei der Entstehung von Tumoren teilweise identische Prozesse ablaufen, wie im Embryo. Nur dass sie in diesem Fall zu einem Tumor führen“, so Jens Preussner, einer der Autoren der Studie. 

Warum das manchmal so ist, könnte an einigen wenigen Molekülen bestimmter Dux-Transkriptionsfaktoren liegen. „In der allerersten Phase der Embryonalentwicklung sorgen diese Transkriptionsfaktoren dafür, dass bestimmte embryonale Gene aktiviert werden, die den Zellen die Fähigkeit verleiht, verschiedene Schicksale anzunehmen. Dieser als Plastizität bezeichnete Prozess ist hoch reguliert und wird normalerweise schnell für immer beendet“, sagt Kim. Im Falle des Rhabdomyosarkoms scheinen jedoch Dux-Transkriptionsfaktoren embryonale Gene erneut anzuschalten. Dadurch entwickeln sich gesunde Zellen zu Tumorzellen. „Dieser Mechanismus scheint nicht nur auf das Rhabdomyosarkom zuzutreffen, sondern könnte auch bei über 30 anderen Krebsarten eine Rolle zu spielen“, so Preussner.

Die Bad Nauheimer Forscher hoffen, mit dieser Studie einen Ansatz für die spätere Entwicklung von Anti-Tumortherapien gefunden zu haben. So wuchsen im Experiment die Tumorzellen nicht mehr weiter, nachdem Dux blockiert worden war. 

„Unsere Studie zeigt, dass die Entstehung von Tumorzellen höchst komplex reguliert ist und sich zwischen verschiedenen Tumoren unterscheidet. Eine mögliche Therapie müsste deshalb auf jeden Patienten zugeschnitten sein“, sagt Kim.

MH/JK

Originalpublikation:

Jens Preussner, Jiasheng Zhong, Krishnamoorthy Sreenivasan, Stefan Günther, Thomas Engleitner, Carsten Künne, Markus Glatzel, Roland Rad, Mario Looso, Thomas Braun, and Johnny Kim: Oncogenic Amplification of Zygotic Dux Factors in Regenerating p53-Deficient Muscle Stem Cells Defines a Molecular Cancer Subtype. Cell Stem Cell doi.org/10.1016/j.stem.2018.10.011

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Dr. Matthias Heil

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